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黄斑疾患の臨床研究では、加齢黄斑変性(AMD)などの疾患を対象として行っています。AMDの発症には加齢性変化・遺伝的因子・喫煙等の環境因子など多くの因子が関係していることがわかっています。しかし詳細なメカニズムについては未知のままであり、病態を明らかにして治療および予防に繋げることを目標に研究を行っています。
AMDは滲出型と萎縮型に分けられ、ドルーゼンと色素沈着が重要な初期変化です。私たちはこれまでドルーゼン、中でもpseudodrusenについての研究を行ってきました。日本人後期AMD症例の14%にpseudodrusenを認め、地図状萎縮・網膜血管腫状増殖と関連があり、高率に両眼性に後期AMDを発症することがわかりました (Ueda et al. Am J Ophthalmol 2012)。ARMS2遺伝子における一塩基多型が加齢黄斑変性の発症と関与していることが報告されていますが、ARMS2遺伝子がpseudodrusenにも関与している事を報告しました (Ueda et al. Am J Ophthalmol 2012)。また日本人のpseudodrusen症例は大きく2つのタイプに分けられ、これにはCFH I62V遺伝子が関与していることを報告しています(Elfandi et al. Ophthalmology 2016)。診断には光干渉断層計 (OCT)が感度・特異度とも最も良いことを示し(Ueda et al. Retina 2013)、波長掃引型OCTを用いてpseudodrusen症例では脈絡膜が菲薄化し、脈絡膜血管密度が低下していることを報告しました (Ueda et al. Am J Ophthalmol 2014)。更にpseudodrusen症例では網膜感度が低下していて、網膜感度の低下はpseudodrusenの位置・数と相関することを示しました (Ooto et al. Am J Ophthalmol 2013)。pseudodrusenは後期加齢黄斑変性の危険因子であるだけでなく、それ自体が視機能障害を引き起こすわけであり、早期加齢黄斑変性の段階から視機能障害を予防する治療の開発・研究が必要と考えられます。
萎縮型AMDは地図状萎縮が形成される加齢黄斑変性です。脈絡膜新生血管が形成される滲出型AMDは病態の解明が進み、抗VEGF治療により視力の維持・改善が可能となりましたが、萎縮型AMDの病態は未解明のままで現在に至るまで有効な治療法はありません。地図状萎縮は網膜色素上皮(RPE)の障害が特徴的であり、これまで眼底写真・眼底自発蛍光によって評価され、地図状萎縮はRPE障害とほぼ同義と考えられてきました。しかし私たちが行った研究で、萎縮型AMDではRPE障害より視細胞障害が広範囲に存在し、視細胞障害が視機能と最も関連することがわかりました (Takahashi et al. Am J Ophthalmol 2016)。地図状萎縮の評価において、眼底写真・眼底自発蛍光によるRPE障害の評価のみではなく、OCTによる視細胞障害の評価と組み合わせることが必要であるといえます。現在地図状萎縮に対する治療は世界中で研究開発中ですが、RPEの生存のみをターゲットにした戦略では、視細胞障害が広範な症例には不十分である可能性が示唆されます。
滲出型AMDの表現型がアジア人と欧米人で大きく異なることが知られています。欧米人のAMDでは高頻度に見られるドルーゼンがアジア人のAMDでは必ずしも存在しません。欧米人のAMDではポリープ状脈絡膜血管症(PCV)の頻度は高くないが、アジア人のAMDではPCVが約半数を占めます。こうした表現型の違いは、民族差だけでは説明が困難であり、疾患概念そのものを見直す必要があります。Pachychoroid neovasculopathyは中心性漿液性網脈絡膜症あるいはpachychoroid pigment epitheliopathyに続発して生じた脈絡膜新生血管の新しい概念です。私たちはpachychoroid neovasculopathyがこれまで滲出型AMDと考えられてきた症例の20%に存在し、pachychoroid neovasculopathyは表現形・遺伝子型とも滲出型AMDとは異なることを示しました(Miyake et al. Sci Rep 2015)。またpachychoroid neovasculopathy と滲出型AMDの前房水中VEGF濃度が異なることがわかりました(Hata et al. IOVS 2017)。これらの結果は、pachychoroid neovasculopathy と滲出型AMD の脈絡膜新生血管発症メカニズムが異なっていることを示唆します。またpachychoroid neovasculopathyという考え方により、アジア人と欧米人のAMDの違いを説明できる可能性があります。現在このpachychoroid関連疾患に注目し、さまざまな臨床研究をすすめています。(大音 壮太郎)
